Медиана продолжительности жизни как считать
Методы анализа выживаемости в медицинских исследованиях
Под методами оценки выживаемости (survival) понимается изучение закономерности появления ожидаемого события у представителей наблюдаемой выборки во времени.
Таким событием не обязательно является летальный исход, как можно предположить из названия анализа. Им может быть рецидив заболевания или, наоборот, выздоровление, в общем случае – происхождение определенного события.
Точкой отсчета может быть дата (час) выполнения процедуры, назначения лекарственного препарата, возраст на момент диагноза и т.п. Период времени от начального события (например, постановки диагноза) до итогового (летальный расширенный рукописный вариант исход, рецидив, выздоровление) называется временем до события (time to event) или временем ожидания.
Исходно термин «выживаемость» заимствован из лексикона страховых компаний, использующих его в статистических расчетах при страховании жизни своих клиентов. С помощью определенной методики компания оценивает потенциальный риск летального исхода (страховой случай) или среднее время выживания (выживаемость, время до события) клиента с учетом сопутствующих рисков, что и определяет размер индивидуальных страховых взносов.
Исходя из общей постановки задачи, т.е. анализа среднего времени выживания и проведения на его основе, например, оценки эффективности нового метода лечения, казалось бы, можно воспользоваться параметрическими и непараметрическими статистическими методами. В принципе это возможно, но анализ выживаемости имеет важное отличие в способе построения выборки.
Проблема заключается в том, что время до события не обязательно может быть определено для всех пациентов выборки в ходе запланированного срока наблюдения. Значение этого показателя становится определенным только среди тех лиц, у которых произошло интересующее событие. Для всех остальных объектов наблюдения показатель остается неизвестным до наступления события, которое может вообще не произойти за период наблюдения.
Кроме того, пациенты могут выбывать из исследования в силу разных обстоятельств (смена места жительства и т.п.), включаться в исследование в его середине или в конце, а также ожидаемое событие может быть вызвано иной причиной (например, летальный исход не от заболевания, а в результате несчастного случая). Все это приводит к (нерегулярным) качественным и количественным изменениям в анализируемых данных, и определяет необходимость применения специальных методов, в которых можно было бы учесть и использовать неполную расширенный рукописный вариант информацию.
Данные, которые содержат неполную информацию, называют цензурированными (censored). С такими выборками приходится иметь дело, когда наблюдаемый параметр является временем до наступления события, а период наблюдения ограничен (например, у пациента рецидив заболевания не обнаружен за 6 месяцев до того, как он переехал в другой город и дальнейшая информация о нем недоступна).
При анализе выживаемости, как и при других методах статистического анализа, вся информация о выборке содержится в соответствующей ей функции распределения вероятности (в данном случае – времён ожидания), но используется она не в виде плотности распределения ветоятности значений, а в виде функции выживания (survival function).
Кумулятивная функция распределения F(t) времён ожидания отражает вероятность того, что время ожидания собятия меньше t. Соответственно, функция выживания S(t) = 1 – F(t) равна вероятности того, что событие не состоится ранее, чем по истечении времени t.
Наиболее распространенными описательными методами исследования цензурированных данных являются построение таблиц дожития (mortality table) и метод Каплана-Мейера (Kaplan-Meier method).
Для анализа используют несколько подходов, включая лог-ранк тест (логарифмический ранговый тест; англ. log-rank test) и модель пропорциональных интенсивностей Кокса (или модель пропорциональных рисков Кокса; англ. Cox Proportional Hazards Model).
Несколько важных терминов
Статистика в онкологии
Все пациенты по-разному реагируют на диагноз онкологического заболевания. Многие предпочитают избегать информации, которая может быть неприятной, в то время как другие ищут максимально точные ответы. Никто не может сказать, какая из этих стратегий является более правильной. Тем не менее, одним из частых вопросов онкологических пациентов является вопрос к врачу о предполагаемой продолжительности жизни. В онкологии для предполагаемой оценки продолжительности жизни пациентов используются различные статистические термины, многие из которых непонятны для пациента. В данном материале описаны основные термины, которые используют врачи для определения прогноза при онкологических заболеваниях.
Важно понимать, что ни один врач не может точно ответить пациенту на вопрос о его продолжительности жизни. Срок жизни любого человека зависит от многих факторов, не все из которых связаны с болезнью. Предполагаемая продолжительности жизни онкологического пациента зависит от:
Для оценки эффективности различных методов лечения применяются статистические методы, которые позволяет оценить выживаемость групп пациентов. Наиболее часто оцениваются следующие показатели выживаемости:
Общая выживаемость пациентов. Процент пациентов с определенным заболеванием и стадией, переживающий определенный период времени с момента постановки диагноза. К примеру, общая выживаемость может ответить на вопрос «Сколько процентов пациентов с определенным заболеванием переживает определенный срок?». К примеру, можно понять, сколько процентов пациенток с диагнозом рака шейки матки будет живо спустя 5 лет. Таким же образом может измеряться 1-летняя, 2-летняя и 10-летняя выживаемость пациентов. Кроме того, существует понятие «медианы общей выживаемости». Медиана общей выживаемости соответствует периоду времени, который переживает половина пациентов с определенным диагнозом (Рисунок 1). Выживаемость пациентов с различными стадиями опухолей, как правило, оценивается отдельно.
Разновидностью общей выживаемости является относительная выживаемость пациентов, которая является наиболее удобным показателем для оценки выживаемости пациентов пожилого возраста. При оценке этого показателя оценивается соответствие выживаемости пациентов определенного возраста со злокачественным новообразованием с выживаемостью людей схожего возраста, но без наличия онкологического заболевания.
Пример 1: 5-летняя выживаемость пациентов с диагнозом рака шейки матки составляет 68%. Это означает, что 68 пациенток из 100 переживает 5 лет с момента постановки диагноза.
Пример 2: медиана выживаемости пациенток с диагнозом определенной злокачественной опухоли составляет 60 месяцев. Это означает, что 50% пациенток с данным заболеванием переживают 5-летний срок с момента постановки диагноза.
Именно указанные выше показатели используются в клинических исследованиях (подробнее про клинические исследования – здесь) для того, чтобы оценить эффективность различных методов лечения и сделать вывод о целесообразности их применения.
Для графического отображения показателей выживаемости используются специальные графики, на которых изображаются так называемые «Кривые Каплана-Майера» (Рисунок 1).
Таким образом, предсказать точную продолжительность жизни для отдельного пациента является крайне трудной задачей. Для предположительной оценки выживаемости врачи используют статистические данные, полученные в ходе проведения клинических исследований, в которых участвовало большое количество пациентов с определенными видами и стадиями опухолей. Такие оценки позволяют оценить среднюю выживаемость в больших группах пациентов, однако эту статистику бывает трудно перенести на отдельного пациента. Кроме того, методы лечения злокачественных опухолей постоянно совершенствуются, по этой причине данные такой статистики могут не учитывать все многообразие доступных методов лечения.
К примеру, Ваш врач может сообщить, что он оценивает прогноз течения заболевания как благоприятный. Это означает, что имеющиеся данные указывают на чувствительность опухоли к терапии и высокую вероятность хорошего контроля болезни в течение длительного времени, достижения длительной ремиссии – или даже излечения.
Важно понимать разницу между ремиссией и излечением. «Излечение» подразумевает, что в результате проведенного лечения опухоль полностью исчезла и никогда не вернется в будущем. Ремиссия означает, что симптомы и проявления опухолевого процесса уменьшились или полностью исчезли. Ремиссия может быть полной и частичной. О полной ремиссии говорят, когда исчезают все проявления злокачественной опухоли. При длительных ремиссиях, например, длящихся 5 и более лет, некоторые врачи считают, что пациент излечен от раковой опухоли. Тем не менее, отдельные опухолевые клетки могут «спать» в организме в течение многих лет и давать о себе знать даже спустя 5 лет с момента окончания терапии. Это подчеркивает важность процесса наблюдения даже спустя много лет с момента окончания лечения.
Подводя итоги, следует еще раз подчеркнуть следующие основные моменты:
Количественная оценка показателей смертности, старения, продолжительности жизни и биологического возраста
Опубликовано в журнале:
Профилактика старения »» Выпуск 2 1999 А.А. Подколзин, В.Н. Крутько, В.И. Донцов
Институт системного анализа РАН, Москва
Национальный геронтологический центр, Москва
Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава РФ
Рассматриваются вопросы количественной оценки процессов старения. Дается краткий исторический обзор, обсуждается сущность феномена старения и биологического возраста (БВ). Приводятся методы расчетов показателей смертности и продолжительности жизни. Систематизируются получившие наиболее широкое распространение в России и за рубежом показатели БВ. Предлагается оригинальная методика диагностики БВ, позволяющая оценивать БВ организма и профиль старения его отдельных систем.
ВАЖНОСТЬ РАССМОТРЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ СТАРЕНИЯ
Одними из основных показателей цивилизованности страны, как считают ООН и ВОЗ, являются уровень здоровья и продолжительность жизни ее населения. На исследования в этой области практически во всех современных развитых государствах, а также во многих развивающихся тратятся государственные и частные средства, превосходящие траты в других областях (например, в США траты на здравоохранение составляют порядка 14% федерального бюджета).
Фактически, суммарные затраты в современном развитом обществе на «увеличение количества и улучшение качества жизни» уступают только затратам на вооружение и данный вопрос является основным конкурентом военному вопросу в менталитете развитых обществ.
Серьезнейшей проблемой, обусловленной выше описанными процессами, а также снижением рождаемости, является быстрое постарение человечества, особенно ярко выраженное в развитых странах.
В развитых странах доля лиц старше 65 лет составляет сейчас 10-14% от всей популяции, а к 20-м годам следующего столетия эта величина удвоится. Наиболее быстро будет расти доля очень старых людей, имеющих возраст 80 и более лет. Эта категория существенно больше других нуждается в медицинской помощи и других видах социального обеспечения. Число их в ближайшее десятилетие увеличится на 300%. Данное явление приводит к существенному увеличению коэффициента демографической нагрузки на общество, выражающегося отношением числа неработающих к числу работающих, что ложится огромным грузом на экономику.
Кроме этого, постарение населения приводит к изменению структуры занятости и требует заблаговременной адаптации и серьезных структурных перестроек социальных служб и бюджетных ресурсов. Так, в США федеральное правительство увеличило в два раза ассигнования на нужды престарелых по сравнению с 1960-м годом. Эти траты в настоящее время составляют четверть федерального бюджета. Около 80% от этого количества расходуется на программы обеспечения социальной безопасности (Social Security) и медицинской помощи престарелым (Medicare, Medicaid). Таков экономический масштаб проблемы старения, связанной с огромными социальными, экономическими и политическими эффектами.
Достижения современной геронтологии позволяют ставить на повестку дня вопрос о практической реализации задачи управления процессами старения, задачи радикального увеличения периода активной, полноценной, трудоспособной жизни человека, соответственно сокращая относительную долю лет старческой немощности. Одной из центральных проблем здесь является разработка точных количественных методов диагностики процессов, связанных со старением и процессов старения как такового.
СУЩНОСТЬ, ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИЧИНЫ И ТИПЫ СТАРЕНИЯ КАК ЯВЛЕНИЯ ПРИРОДЫ
Ведущий современный философ-методолог А.Ф. Лосев формулирует представление о причине и сущности чего-либо так: Сущность (чего-либо) трактуется как принцип структуры. «.
Исходя из выше сказанного, достаточно ясно, что при определении термина «старение» необходимым и достаточным оказывается определение принципа старения как явления:
Основные типы старения являются конкретизацией данной общей закономерности и могут проявляться бесконечным числом конкретных механизмов старения как в одном организме, так и для организмов разных видов. Однако, можно выделить некоторые общие типы старения.
ИСТОРИЯ МЕТОДОВ АНАЛИЗА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ
С представлениями о старении тесным образом связано научное направление, изучающее вопрос о продолжительности жизни и развивающееся достаточно независимо от биологии старения. В рамках этого научного направления, благодаря развитому математическому базису, получены точные ответы на многие вопросы, которые все еще продолжают дебатироваться в геронтологии. Поэтому наука о продолжительности жизни (ПЖ) организмов и человека имеет большое значение для науки о старении.
Основоположником собственно биологического учения о ПЖ считают К. Пиркса, основавшего в 1901 г. журнал «Биометрика», и Р. Пирла, опубликовавшего пространные рассуждения на эту тему в «Биологии смерти» (1922), целиком посвященной вопросам биологии ПЖ. Именно Р. Пирл, как считают, создал научную школу биологов продолжительности жизни, в числе видных представителей которой можно назвать российского ученого В.В. Алпатова.
ВЫЧИСЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СМЕРТНОСТИ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ
В основе количественного представления процессов изменения ПЖ, старения и смертности в геронтологии, демографии, экологии и других дисциплинах широко используются следующие показатели:
Данное соотношение строго справедливо, если функция l(x) является линейной на изучаемом интервале.
Для реальных популяций функция «l» нелинейна и поэтому, чтобы не допускать существенных ошибок в расчетах, интервал «n» необходимо выбирать не слишком большим, чтобы на нем функция «l» отличалась от прямой линии не более, чем на несколько процентов, если мы хотим, чтобы погрешность в расчетах также измерялась несколькими процентами.
Далее рассчитывают суммарное число лет Т(х), проживаемых когортой в возрасте «х» и старше (пока вся когорта не закончит свое существование): Т(х) = L(x)+. +L(w), где w это значение возраста, соответствующее началу последнего возрастного интервала.
Ожидаемая продолжительность предстоящей жизни для дожившего до возраста «х» определяется далее из соотношения: е(х) = Т(х)/l(x).
ФОРМУЛА ГОМПЕРЦА-МЕЙКЕМА ИЗМЕНЕНИЯ СМЕРТНОСТИ ПРИ СТАРЕНИИ
Эта формула была впоследствии модифицирована затем У. Мейкемом, добавившим в формулу Гомперца постоянный коэффициент, представляющий независимый от возраста компонент смертности, имеющий, как теперь становится ясно, эколого-социальную природу и выраженно меняющийся в истории человечества.
Интегрирование этого уравнения дает в результате знаменитую формулу Гомперца: m(t) = Ro exp(a t).
После добавления Мейкемом константы «А» в правую часть этого уравнения оно приняло современный вид зависимости смертности от возраста: m(t) = A + Ro exp(a t)
Принято представлять график экспоненты в полулогарифмических координатах, где она имеет вид прямой. Однако, аддитивная поправка Мейкема в правой части уравнения обусловливает отклонение от прямой линии зависимости ln(m) от t. Поскольку А является константой, получить в правой части уравнения чистую экспоненту можно, продифференцировав уравнение Гомперца-Мейкема. Тогда график в полулогарифмических координатах будет иметь вид прямой линии с тангенсом угла наклона к оси времени равным «а», которая пересекает ось ординат в точке Ro a. Поэтому значения Ro и а, соответственно характеризующие значение смертности в начальный момент времени t= 0 и темп старения, могут быть легко найдены из такого графика. Затем можно рассчитать значение поправки Мейкема как разность между наблюдаемым значением смертности и ее возрастной компонентой, описываемой экспонентой.
Таким образом, для целей количественной геронтологии необходимо иметь возможность вычисления параметров уравнения Гомперца-Мейкема, что можно сделать методами нелинейной регрессии. Для вычисления «вручную» Л.А. Гаврилов и Н.С. Гаврилова (1991) предлагают нижеследующий алгоритм, дающий вполне удовлетворительную точность. Пусть мы имеем значения чисел доживших «l» для четырех равноотстоящих друг от друга моментов времени: t, t+n, t+2n.
В начале вычисляют вспомогательные величины:
y1 = ln[ l(t)/l(t n)]; y2 = ln[l(t+n)/(l(t+2n)];
y3 = ln[l(t+2n)/(l(t+3n)]; z = y1+y3-2y2;
w= (y3-y2)/(y2-y1).
Наибольшая точность оценки параметров уравнения Гомперца-Мейкема с помощью данного четырехточечного алгоритма достигается в случае, если t = n = 20 лет, поскольку в возрастном диапазоне от 20 до 80 лет уравнение Гомперца-Мейкема описывает смертность гораздо лучше, чем вне этого диапазона.
В Национальном Геронтологическом Центре разработана компьютерная программа для расчета показателей смертности по Гомперцу, вычисления интенсивности смерти в любой возрастной период и определения ожидаемой продолжительности жизни.
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ И РОДСТВЕННЫЕ ПОНЯТИЯ
Понятие биологического возраста (БВ) появилось в результате осознания геронтологами неравномерности старения. Один из общих законов геронтологии гласит: «Стареют все и всё внутри всех с разной скоростью». Поэтому при одном и том же астрономическом или календарном возрасте (КВ) различных индивидов, степень постарения их организмов в целом, а также отдельных органов, элементов и систем их организмов, будет различна.
Следовательно, появляется потребность оценки степени старения или уровня жизнеспособности организма и его элементов, что является одной из ключевых задач профилактической геронтологии, поскольку такая оценка позволяет объективно зарегистрировать темп старения и его изменения при лечебно-профилактических воздействиях. Существуют различные подходы к получению вышеупомянутой оценки, например можно измерять степень отклонения различных структурно-функциональных характеристик организма от нормы (биомаркеров) и таким образом оценивать степень их постарения или износа. Однако, все большую популярность и распространение получает в настоящее время оценка старения с помощью показателя БВ. Можно дать следующее определение понятию биологического возраста.
Данное соотнесение может быть выполнено как с помощью непосредственного наложения на стандартную кривую графика-эталона, так и с помощью некоторой вычислительной процедуры, например, с помощью регрессионной модели оценки данных.
Функциональный возраст (ФВ) (или физиологический возраст) отражает возрастную динамику физиологических функций и функциональных резервов, способность человека функционировать. Некоторые из этих процессов могут существенно не влиять на ОПЖ, но определять качество жизни, а некоторые могут влиять на ОПЖ. ФВ может существенно уменьшаться в результате тренировки. При оценке ФВ желательно учитывать показатели мышечной работоспособности, познавательной деятельности и эмоциональный профиль индивида.
ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ПРОЦЕССОВ СТАРЕНИЯ У ЧЕЛОВЕКА
При оценке процесса старения у человека обычно учитывают несколько групп показателей, предполагающих различные типы профилактических воздействий на них с целью коррекции.
Старение характеризуется для человека и многих иных живых существ типичными изменениями ряда физиологических показателей организма. Наиболее выраженными и типичными являются следующие (снижение в течение жизни):
Достаточно однородные значения изменений отмечены для некоторых функций, например:
При выборе показателей для оценки биологического возраста из огромного множества возможных биомаркеров следует учитывать ряд требований, выполнение которых существенно повышает информативность и качество оценки:
1. Показатель БВ обязательно должен значительно изменяться (желательно в несколько раз) в промежутке времени от полово-зрелости до глубокой старости.
2. Показатель БВ должен быть высоко коррелированным с КВ.
3. Межиндивидуальная дисперсия показателя не должна превышать величины изменения его среднего значения с возрастом за 5-ти летний временной интервал.
4. Должна иметь место низкая чувствительность выбранного показателя к болезням (болезни не должны имитировать изменение показателя БВ).
5. Обязательно должно наблюдаться изменение показателя БВ для всех членов популяции с возрастом.
6. Желательно, чтобы тестирование показателя БВ было простым для экспериментатора и легким для обследуемого.
7. Предпочтительны аппаратные методы тестирования с дистанционным и пассивноконтактным типом съема сигнала.
8. Показатель БВ должен быть индикатором достаточно значимого процесса возрастной физиологии и должен иметь смысловую, морфологическую и функциональную интерпретацию, отражать степень возрастной дезинтеграции организма или системы.
Кроме этого, при определении БВ желательно:
Выделяют несколько типов старения, соответственно ведущему патологическому процессу. Наиболее типичны следующие:
Для популяции скорость старения определяют, вычисляя показатели формулы Гомперца. Об индивидуальной скорости старения можно судить по соотношению БВ/КВ. Изменения в скорости старения индивида под действием средств профилактики старения (геропротекторов) определяют путем последовательного расчета БВ в течение нескольких лет.
СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ТЕСТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОВОЗРАСТА
Для определения биологического возраста человека различными группами отечественных и зарубежных исследователей предложены различные наборы тестов. К настоящему времени не имеется сравнительного анализа этих наборов по каким-либо критериям качества.
Детальные описания методик тестирования можно найти в соответствующих справочниках по физиологии, клинической диагностике, лабораторной диагностике и т.д. В настоящих рекомендациях мы ограничимся только их общим обзором и систематизацией по классам.
Итак, для определения БВ используются показатели различных классов:
1. Показатели патологии
Ниже приведенная таблица дает представление о наборах различных тестов для определении БВ, используемых различными школами.
Пока что не удается однозначно ответить на вопрос, какое же число показателей оптимально для определения БВ. Ясно, однако, что увеличение числа показателей более 10-15 мало что дает в отношении точности определения БВ. Небольшое число показателей БВ (3-4) не позволяет дифференцировать типы и профиль старения.
Оптимальным, видимо, является набор из наиболее отличающихся тестов, охватывающих различные системы и органы и отражающий:
ГЕТЕРОХРОННОСТЬ СТАРЕНИЯ – ПРОФИЛЬ И ТИП СТАРЕНИЯ
Рисунок 1
Наличие систематической ошибки связано с принципиально нелинейным характером изменения физиологических показателей организма с возрастом, что видно, впрочем, и из выше разобранной теории.
Между тем, вместо полинома, который позволил бы более реально отобразить процесс, используется практически для всех школ линейная модель.
Ряд физиологических показателей (даже если не учитывать период детства, полового созревания и периода роста) изменяется с наличием одного или даже нескольких максимумов.
Типичный рост близкий к экспоненциальному, характерен для показателей ближней точки зрения, слухового порога и эластичности кожи.
На показателях остроты зрения хорошо иллюстрируется еще одна проблема, связанная уже с методом обработки и представления данных: при выражении данных в миллиметрах имеет место увеличение степени разброса данных с возрастом, тогда как при выражении тех же величин в диоптриях имеем дело со снижением абсолютного значения разбросов данных.
Таким образом, чисто математические преобразования могут существенно влиять на оценку полученных результатов, особенно когда мы пытаемся более детально охарактеризовать старение, определяя его профиль и типа.
Все выше сказанное характеризует большой удельный вес теории, описывающей саму суть старения, и методологии обработки результатов измерения показателей старения в вопросе о БВ.
Следует разносторонне подходить к оценке показателей старения, учитывая ряд показателей: БВ, ПВ, ФВ, ПсВ, ФР и ФД, профиль и тип старения и пр.
Для определения профиля старения важно сравнить степень старения различных систем, отобразив результат на одном графике, например, в виде процентов отклонения от статистической нормы (рисунок 2).
Рисунок 2
ОРИГИНАЛЬНЫЙ МОДИФИЦИРОВАННЫЙ ТЕСТ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОВОЗРАСТА И ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СТАРЕНИЯ И СМЕРТНОСТИ
Значительный интерес представляет также выделение факторов риска (ФР) и факторов долголетия (ФД), для чего следует учитывать семейный анамнез (наследственные факторы) и собственный анамнез (приобретенные факторы).
Конкретные коэффициенты, лежащие в основе таких расчетов, значительно варьируют у различных авторов, поэтому были взяты некоторые средние по литературным данным и разумные значения, соответствующие нашим исследованиям БВ в целом.
Таким образом, для определения комплекса показателей, характеризующих биологический возраст человека, мы предложили компьютерную программу, вычисляющую следующие показатели: